К нежданно разбогатевшему главному герою является невесть откуда взявшийся пьянчуга отец, похищает сына из дома богатой вдовы Дуглас и держит его в лесном домике, затерянном на противоположном берегу Миссисипи. Не желая сидеть взаперти, предприимчивый Гек инсценирует собственное убийство и скрывается на речном о. Джексона, где встречает чернокожего раба Джима, сбежавшего от своей хозяйки мисс Уотсон, сестры вдовы Дуглас.
Желая помочь бедному негру, Гек вызывается сопроводить его вниз по реке до г. Каир, откуда начинается дорога в свободные штаты. Однако в густом тумане они проплывают мимо Каира и продолжают путешествие по рабовладельческим юж. штатам, в ходе которого автор знакомит читателя с дикими нравами, царившими в те времена среди богобоязненных жителей Америки.
Главный герой встречает аристократическую семью, ведущую кровавую вендетту с представителями др., тж. весьма достойного рода, становится свидетелем безнаказанного убийства среди бела дня, помогает паре жуликов обирать доверчивых поселян, а затем присутствует при их линчевании и, наконец, освобождает пойманного и посаженного под замок Джима.
Появившийся в последних главах Том Сойер привносит на страницы романа дух беспечной игры, отличавший 1-ю книгу о приключениях двух сверстников, однако даже его блестящая, выполненная с соблюдением всех романтических правил оркестровка побега Джима приводит к трагическому финалу: получив пулю в ногу, Том едва не умирает от потери крови, а потому Джиму, который не может бросить своего юного благодетеля, приходится вновь отдаться в руки преследователей.
Водевильная развязка романа (Джим давно получил от своей хозяйки вольную, но не знал этого) мало что меняет в реальном положении вещей: до начала Гражданской войны остается еще 20 лет (действие происходит в 1840-х), и не всем чернокожим соплеменникам Джима удастся при жизни обрести свободу. Роман экранизирован 11 раз, 1-й раз — в 1920 (реж. У. Тайлер).